Η άνοια είναι μια πολύπλοκη και προοδευτική ασθένεια που οι επιστήμονες προσπαθούν να βρουν θεραπείες.
- Η συσσώρευση εναποθέσεων των πρωτεϊνών βήτα-αμυλοειδούς και tau στον εγκέφαλο είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Αλτσχάιμερ και σχετίζεται με διακοπή της επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων και τη γνωστική εξασθένηση.
- Ωστόσο, ορισμένα άτομα που εμφανίζουν συσσώρευση αυτών των παθολογικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ είναι ανθεκτικά σε ελλείμματα στη γνωστική λειτουργία και αναφέρονται ως έχουν ασυμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ.
- Μια πρόσφατη μελέτη εντόπισε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται νευριτίνη στον εγκέφαλο ατόμων με ασυμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ που μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση της δομής των συνάψεων – των συνδέσεων μεταξύ των νευρώνων στον εγκέφαλο – και, στη συνέχεια, να προσδώσει ανθεκτικότητα στη γνωστική έκπτωση.
- Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι αυτή η πρωτεΐνη θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως θεραπευτικός στόχος για την πρόληψη της εξέλιξης του Αλτσχάιμερ σε ευάλωτα άτομα.
Μια ευρέως χρησιμοποιούμενη προσέγγιση για τον εντοπισμό θεραπειών για τη νόσο του Αλτσχάιμερ περιλαμβάνει τη χρήση κυτταροκαλλιέργειας και ζωικών μοντέλων στα αρχικά στάδια για τον εντοπισμό θεραπευτικών στόχων, ακολουθούμενη από κλινικές δοκιμές για να εξεταστεί εάν αυτά τα ευρήματα μπορούν να αναπαραχθούν σε ανθρώπους. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση έχει συχνά οδηγήσει σε αποτυχία των θεραπειών σε κλινικές δοκιμές.
Μια άλλη προσέγγιση περιλαμβάνει τη διεξαγωγή μιας μελέτης για τον εντοπισμό ενός πιθανού θεραπευτικού στόχου στους ανθρώπους. Ακολουθεί η διεξαγωγή πειραμάτων με χρήση κυτταροκαλλιέργειας ή ζωικών μοντέλων για την επικύρωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων του μορίου και την εξέταση των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από αυτά τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Το μόριο μπορεί στη συνέχεια να δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές και μια τέτοια προσέγγιση θεωρείται πιο επιτυχημένη.
Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Molecular & Cellular Proteomics χρησιμοποίησε αυτή τη νέα προσέγγιση για να προσδιορίσει μια πρωτεΐνη – που ονομάζεται νευριτίνη – που θα μπορούσε να διατηρήσει τη γνωστική λειτουργία σε άτομα που εμφανίζουν παθολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ.
Ο συν-συγγραφέας της μελέτης Δρ Nicolas Seyfried, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Emory, είπε στο Medical News Today ότι ένα από τα μυστήρια και «τα πιο κομβικά, αναπάντητα ερωτήματα στο πεδίο» ήταν το πόσο γνωστικά υγιείς ηλικιωμένοι με τα παθολογικά σημάδια της νόσου Αλτσχάιμερ άντεξε την εμφάνιση της άνοιας.
«Η επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων μέσω των συνάψεων είναι απαραίτητη για τη γνωστική λειτουργία στους ανθρώπους. Η γνωστική εξασθένηση στη νόσο του Αλτσχάιμερ είναι το αποτέλεσμα της απώλειας συνάψεων σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι κρίσιμες για τις διαδικασίες μνήμης. Επομένως, η ικανότητα διατήρησης των γνωστικών ικανοτήτων σε ένα περιβάλλον παθολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ πρέπει να συνδέεται με τη διατήρηση των συνάψεων σε ανθεκτικά άτομα», εξήγησε ο Δρ Seyfried.
«Χρησιμοποιώντας καινοτόμα και ολοκληρωμένα συστήματα βιολογίας για τη μελέτη νευρώνων και συνάψεων στην ανθρώπινη γήρανση, ανακαλύψαμε ότι η πρωτεΐνη νευριτίνη είναι εξαιρετικά σημαντική για τη διατήρηση της ανθεκτικότητας σε γνωστικά [υγιείς] ασθενείς με παθολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ».
— Δρ Nicolas Seyfried
«Με τον εντοπισμό της νευριτίνης, μπορούμε τώρα να μελετήσουμε τη νευριτίνη σε πειραματικά μοντέλα προκειμένου να σχεδιάσουμε θεραπευτικές μεθόδους που βασίζονται στον ρόλο της νευριτίνης στην ανθεκτικότητα στη νόσο του Αλτσχάιμερ», πρόσθεσε ο Δρ Seyfried.
Γιατί μερικοί άνθρωποι είναι ανθεκτικοί στο Αλτσχάιμερ
Η νόσος Alzheimer χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση λανθασμένων συσσωματωμάτων βήτα-αμυλοειδών και πρωτεϊνών tau. Αυτές οι εναποθέσεις σχετίζονται με τη διακοπή της κανονικής λειτουργίας των συνάψεων, των εξειδικευμένων συνδέσεων όπου οι νευρώνες επικοινωνούν μεταξύ τους. Η απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στη σύναψη βοηθά στη μετάδοση ηλεκτρικών παλμών από τον άξονα ενός νευρώνα στον δενδρίτη ενός άλλου νευρώνα και στη συνέχεια στο κυτταρικό σώμα του νευρώνα.
Εκτός από τα ελλείμματα στη συναπτική λειτουργία, η συσσώρευση των πρωτεϊνών β-αμυλοειδούς και tau στη νόσο του Αλτσχάιμερ σχετίζεται με την απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη γνωστική λειτουργία. Οι δενδριτικές ράχες είναι μικρές προεξοχές στους δενδρίτες που περιέχουν διεγερτικές συνάψεις.
Η συσσώρευση εναποθέσεων β-αμυλοειδούς και tau και άλλες εγκεφαλικές αλλαγές συμβαίνουν σταδιακά για αρκετά χρόνια πριν από την εκδήλωση συμπτωμάτων γνωστικής εξασθένησης.
Ωστόσο, ορισμένα άτομα με υψηλά επίπεδα αυτών των εναποθέσεων πρωτεϊνών, ιδιαίτερα του β-αμυλοειδούς, δεν παρουσιάζουν τελικά ελλείμματα στη γνωστική λειτουργία. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτά τα ανθεκτικά άτομα με ασυμπτωματικό Αλτσχάιμερ δεν παρουσιάζουν απώλεια νευρώνων ή μείωση της συναπτικής λειτουργίας.
Ο συν-συγγραφέας της μελέτης, Δρ. Jeremy Herskowitz, νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ, εξήγησε: «Η πρόοδος της έρευνας έχει παράσχει τρόπους για την ανίχνευση της παθολογίας της νόσου του Αλτσχάιμερ σε ζωντανούς ανθρώπους και έδωσε στοιχεία ότι τα παθολογικά συμβάντα του [του Αλτσχάιμερ] ξεκινούν χρόνια για να δεκαετίες πριν από την εμφάνιση της άνοιας».
«Ωστόσο, πολλά ηλικιωμένα άτομα χωρίς άνοια ή ήπια γνωστική εξασθένηση πληρούν τα παθολογικά κριτήρια για [το Αλτσχάιμερ]. Αυτά τα γνωστικά φυσιολογικά άτομα με παθολογία [Alzheimer] βρίσκονται, εξ ορισμού, στα προκλινικά στάδια [της νόσου], ωστόσο στη ζωή τους φαίνονται ανθεκτικά στην άνοια», διευκρίνισε.
Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται αυτή η ανθεκτικότητα στη γνωστική εξασθένηση δεν είναι καλά κατανοητοί. Επιπλέον, οι περισσότερες μελέτες που επικεντρώθηκαν στην κατανόηση των μονοπατιών που υποκρύπτουν την ανθεκτικότητα στη γνωστική εξασθένηση που σχετίζεται με την AD έχουν επικεντρωθεί σε αλλαγές στον ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό, μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στην εκτελεστική λειτουργία.
Ωστόσο, πολλές άλλες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη γνωστική λειτουργία δείχνουν επίσης συσσώρευση πρωτεϊνών β-αμυλοειδούς και tau. Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν εάν τα άτομα με ασυμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ παρουσίασαν επίσης αλλαγές στην έκφραση πρωτεΐνης σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στον ραχιαίο προμετωπιαίο φλοιό.
Συγκεκριμένα, εστίασαν στην περιοχή Brodmann Area 6 (BA6) και Brodmann Area 37 (BA37), τα οποία ασχολούνται με τη γλωσσική επεξεργασία και τη γνώση. Σε άτομα με Αλτσχάιμερ, το ΒΑ6 δείχνει κυρίως συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς, ενώ το ΒΑ37 δείχνει κυρίως συσσωματώματα που σχηματίζονται από πρωτεΐνη tau.
5 συστάδες πρωτεϊνών συνδέονται με βραδύτερη γνωστική εξασθένηση
Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν αρχικά εάν τα άτομα με νόσο του Αλτσχάιμερ και τα άτομα με ασυμπτωματική νόσο του Αλτσχάιμερ έδειξαν διαφορές στην έκφραση πρωτεΐνης στις περιοχές BA6 και BA37.
Η μελέτη χρησιμοποίησε εγκεφάλους μετά θάνατον που ελήφθησαν από 109 άτομα που συμμετείχαν στο Έργο Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project (έργο ROSMAP). Το Religious Orders Study και το Rush Memory and Aging Project είναι ξεχωριστές διαχρονικές μελέτες που στοχεύουν στον εντοπισμό παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με την άνοια.
Και οι δύο μελέτες περιλάμβαναν συμμετέχοντες χωρίς άνοια κατά τη στιγμή της εγγραφής και περιλάμβαναν ετήσιες αξιολογήσεις για την αξιολόγηση της γνωστικής λειτουργίας των συμμετεχόντων με την πάροδο του χρόνου.
Η ομάδα των συμμετεχόντων στο ROSMAP που συμπεριλήφθηκε στη μελέτη αποτελούνταν από άτομα χωρίς Αλτσχάιμερ, άτομα με Αλτσχάιμερ και άτομα με ασυμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ. Αυτά τα άτομα κατηγοριοποιήθηκαν σε αυτές τις τρεις ομάδες σύμφωνα με τις αλλαγές στη γνωστική λειτουργία με την πάροδο του χρόνου και τα μεταθανάτια επίπεδα των εναποθέσεων β-αμυλοειδούς και tau στον εγκέφαλό τους.
Οι ερευνητές συνέκριναν τα πρότυπα έκφρασης πρωτεΐνης σε αυτές τις τρεις ομάδες. Οι ερευνητές βρήκαν διαφορές στην έκφραση πρωτεϊνών στα BA6 και BA37 μεταξύ των τριών ομάδων, με μεγαλύτερο αριθμό πρωτεϊνών να εκφράζεται διαφορικά στο BA37 από ότι στο BA6.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές εντόπισαν ενότητες ή ομάδες πρωτεϊνών των οποίων τα πρότυπα έκφρασης συσχετίστηκαν και στις δύο περιοχές σε όλους τους συμμετέχοντες. Οι ταυτόχρονες αλλαγές στην έκφραση των πρωτεϊνών που ανήκουν σε ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα υποδηλώνουν ότι δυνητικά συν-ρυθμίζονται και μπορούν να συνεργαστούν για να εκτελέσουν μια συγκεκριμένη λειτουργία στο κύτταρο.
Βρήκαν 39 τέτοιες ομάδες συνεκφραζόμενων πρωτεϊνών στις περιοχές BA6 και BA37. Οι περισσότερες από αυτές τις ενότητες βρέθηκαν επίσης σε μια προηγούμενη μελέτη που χαρακτήριζε το προφίλ έκφρασης πρωτεΐνης του οπισθοπλάγιου προμετωπιαίου φλοιού σε άτομα με AD.
Πέντε από τις 39 ομάδες πρωτεϊνών έδειξαν θετική συσχέτιση με τη γνωστική λειτουργία και συσχετίστηκαν με την κατάσταση της νόσου.
Συγκεκριμένα, οι συμμετέχοντες με ασυμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ εμφάνισαν αυξημένη έκφραση πρωτεϊνών σε πέντε ενότητες στις περιοχές BA6 και BA37 σε σχέση με εκείνους με συμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ.
Άλλες δύο μονάδες έκφρασης πρωτεΐνης συσχετίστηκαν αρνητικά με τη γνωστική λειτουργία και έδειξαν υψηλότερα επίπεδα έκφρασης στη συμπτωματική ΝΑ από ό,τι σε ασυμπτωματικές περιπτώσεις.
Ο ρόλος της νευριτίνης
Δεδομένης της μείωσης της συναπτικής λειτουργίας στη νόσο του Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές εστίασαν σε δύο ενότητες που περιέχουν πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη συναπτική λειτουργία. Αυτές οι πρωτεϊνικές ενότητες ήταν μεταξύ των πέντε ομάδων που σχετίζονται με βραδύτερη γνωστική έκπτωση.
Ενώ οι πρωτεΐνες σε αυτές τις μονάδες συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με τη γνωστική ανθεκτικότητα, η πρωτεΐνη νευριτίνη (NRN1), επίσης γνωστή ως γονίδιο cpg15, έδειξε ισχυρή συσχέτιση με βραδύτερη γνωστική έκπτωση. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι ο NRN1 παίζει ρόλο στην ωρίμανση των συνάψεων και στη διατήρηση της πλαστικότητας του εγκεφάλου.
Τα επίπεδα έκφρασης του NRN1 τόσο στο BA6 όσο και στο BA37 συσχετίστηκαν με τη συνολική γνωστική λειτουργία και τις αλλαγές στη γνωστική λειτουργία με την πάροδο του χρόνου. Επιπλέον, τα επίπεδα NRN1 σε αυτές τις περιοχές του εγκεφάλου σε άτομα με ασυμπτωματική AD ήταν παρόμοια με εκείνα χωρίς AD αλλά μεγαλύτερα από τους συμμετέχοντες με AD.
Συγκεκριμένα, τα επίπεδα NRN1 θα μπορούσαν να εξηγήσουν το βαθμό διαφοράς στη γνωστική λειτουργία μεταξύ των ατόμων σε σημαντικό βαθμό, αποδεικνύοντας έτσι τον κεντρικό ρόλο που διαδραματίζει αυτή η πρωτεΐνη στον επηρεασμό της γνωστικής λειτουργίας και της παρακμής.
Πιθανοί μηχανισμοί
Η συσσώρευση της πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Alzheimer σχετίζεται με την απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων σε περιοχές που εμπλέκονται στη γνωστική λειτουργία. Έτσι, μηχανισμοί που αποτρέπουν την απώλεια των δενδριτικών σπονδυλικών άκρων θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διατήρηση της γνωστικής λειτουργίας σε ανθεκτικούς ασθενείς.
Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν εάν η πρωτεΐνη NRN1 θα μπορούσε να ασκήσει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι των επιδράσεων της πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς σε πειράματα κυτταροκαλλιέργειας.
Οι ερευνητές καλλιέργησαν κύτταρα από τον ιππόκαμπο του αρουραίου, μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στη μάθηση και τη μνήμη, και εξέθεσαν αυτά τα κύτταρα είτε σε NRN1 είτε σε πρωτεΐνη βήτα-αμυλοειδούς μόνα τους ή μαζί. Η έκθεση στην πρωτεΐνη βήτα-αμυλοειδούς είχε ως αποτέλεσμα την απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων στους νευρώνες του ιππόκαμπου και ο συνδυασμός του NRN1 με το βήτα-αμυλοειδές απέτρεψε την απώλεια αυτών των αγκαθιών.
Η απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων και η μείωση της επιφάνειας των νευρώνων στη νόσο του Alzheimer σχετίζεται με την υπερβολική ενεργοποίηση των νευρώνων, οδηγώντας στη συνέχεια σε εξασθενημένη γνωστική λειτουργία. Η έκθεση των νευρώνων του ιππόκαμπου αρουραίου σε βήτα-αμυλοειδές οδήγησε σε υπερβολική ενεργοποίηση νευρώνων, ενώ η χρήση του NRN1 με βήτα-αμυλοειδές απέτρεψε την υπερβολική ενεργοποίηση των νευρώνων.
Οι ερευνητές εξέτασαν τις αλλαγές στα πρότυπα έκφρασης πρωτεΐνης σε νευρώνες αρουραίου μετά την έκθεσή τους σε NRN1. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η πρωτεΐνη NRN1 αύξησε την έκφραση πρωτεϊνών που σχετίζονται με συναπτικές διεργασίες και κυτταρικές προβολές όπως άξονες ή δενδρίτες.
Επιπλέον, η έκθεση σε NRN1 μείωσε επίσης την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τον κυτταρικό μεταβολισμό και άλλες ενεργητικές διεργασίες. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με άλλες μελέτες που δείχνουν διαταραχή των μεταβολικών διεργασιών στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Τέλος, οι ερευνητές εξέτασαν πώς το NRN1 θα μπορούσε να επηρεάσει την έκφραση πρωτεΐνης στους νευρώνες σε άτομα με ασυμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ. Ως εκ τούτου, συνέκριναν τις μονάδες έκφρασης πρωτεΐνης σε πρωτογενείς καλλιέργειες νευρώνων αρουραίου μετά από έκθεση σε NRN1 με αυτές που βρέθηκαν σε άτομα με Αλτσχάιμερ.
Υπήρχε σημαντική επικάλυψη στα προφίλ έκφρασης πρωτεϊνών σε αρουραίους και ανθρώπους, με 17 από τις 39 μονάδες σε ανθρώπους να βρίσκονται επίσης σε νευρώνες αρουραίου. Επιπλέον, τέσσερις μονάδες ανθρώπινης πρωτεΐνης που σχετίζονται με τη συναπτική λειτουργία έδειξαν αυξημένη έκφραση σε νευρώνες αρουραίου μετά από έκθεση σε NRN1.
Συγκεκριμένα, οι περισσότερες από τις πρωτεΐνες που έδειχναν αυξημένη έκφραση σε νευρώνες αρουραίου μετά από έκθεση σε NRN1 ρυθμίστηκαν επίσης προς τα πάνω στους εγκεφάλους ατόμων με ασυμπτωματική AD. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η οδός NRN1 θα μπορούσε δυνητικά να συμβάλει στην ανθεκτικότητα έναντι των γνωστικών ελλειμμάτων που παρατηρούνται στην AD.
Έχοντας δείκτες γνωστικής ανθεκτικότητας
Οι συγγραφείς της μελέτης σκοπεύουν να εξετάσουν περαιτέρω τη βασική βιολογία του μονοπατιού NRN1 και εάν το NRN1 σε βιολογικά υγρά θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης γνωστικής ανθεκτικότητας.
Ο Δρ Clifford Segil, νευρολόγος στο Providence Saint John’s Health Center στη Σάντα Μόνικα της Καλιφόρνια, ανάφερε ότι η μελέτη έφερε μια νέα προοπτική στην τρέχουσα έρευνα.
«Ο στόχος του εντοπισμού κάτι στον εγκέφαλο των ανθρώπων για την προώθηση της διατήρησης της μνήμης και όχι μιας παθολογικής κατάστασης που επιδεινώνει την απώλεια μνήμης είναι νέος και είναι ευχάριστο να μάθουμε περισσότερα. Συχνότερα, η εστίαση των ερευνητικών εργασιών είναι στα παθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου και αυτή η εργασία εστιάζει σε κάτι που προάγει τη γνωστική ανθεκτικότητα της υγιούς γήρανσης», είπε.
«Οι πρωτεΐνες εντοπίστηκαν από αυτούς τους ερευνητές, οι οποίες μπορεί να είναι δείκτης υγιούς γήρανσης, που θα μπορούσαν να προστατεύσουν από την απώλεια μνήμης και τα γνωστικά προβλήματα [που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ] αντί να επιδεινώσουν αυτές τις καταστάσεις».
— Δρ Κλίφορντ Σέγκιλ
